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跟着高通量分子测序和分析时刻的握住跳跃，咱们对大脑软弱经由中生理特征的意会正变得愈加精准和久了。绝顶是针对阿尔茨海默病（AD）患者大脑不同区域进行的单细胞水瓜分析，仍是为揭示AD的病理特征提供了愈加明确的宗旨【1，2】。尽管连年来的商讨为咱们展现了AD中多种细胞情状的变化模式，但这些变化若因何及在何时对AD的发病和进展产生具体影响，仍需进一步商讨。

天然传统上使用大块组织进行大脑样分内析不错揭示AD的一些分子特征，但这种秩序的污点在于难以捕捉大脑复杂细胞构成及相关的分子变化。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单核RNA测序（snRNA-seq）时刻约略识别和跟踪大脑中的多种细胞类型，如神经元、胶质细胞、血管细胞等，商讨发现这些细胞在AD发展中的基因抒发模式出现显耀变化【3】。此外，越来越多的字据标明，AD的病变不仅限于单一类型的细胞退行性病变，而是触及多细胞群体的复杂收集。举例，胶质细胞（尤其是小胶质细胞）在AD发病中不仅参与免疫响应，还通过分泌细胞因子影响神经元的健康情状；血管细胞的功能阻碍可能影响大脑的血脑障蔽，从而导致毒性物资在脑组织中的积蓄，加重了AD的病理进展【4】。

但是，尽管这些时刻揭示了无数的细胞类型和功能变化，要真确意会这些细胞情状在AD发生中的作用，仍存在两个要害的挑战。最初，怎么准确识别和分散AD相关的特异性细胞群体变化，尤其是与平淡脑老化机制之间的范围尚不明晰，好多分子和细胞特征在平淡老化和AD中齐有交流。其次，怎么树立起一个系统的因果链，将无症状阶段的病理积蓄与领悟功能着落，以及AD的临床阐扬量度起来，是亟待科罚的另一浩劫题。

近日，哥伦比亚大学Philip L. De Jager推行室与耶路撒冷希伯来大学Naomi Habib等谐和，在Nature上发表题为Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease的著作，该商讨通过snRNA-seq构建了老化前额叶皮层的细胞图谱，果决了与AD相关的特定胶质细胞和神经元亚群，发现两种不同的微胶质细胞亚群分别启动了淀粉样卵白和tau卵白病变经由，以及一种星形胶质细胞亚群与领悟衰竭量度。此外，作家还通过模拟细胞环境的动态变化，识别出了两条大脑老化的轨迹，一条导致AD，一条导致其他类型的大脑老化。本商讨为揭示AD的病理机制提供了新的宗旨。

为了接头AD和其他类型大脑老化间的分子机制互异，商讨者对脑组织背外侧前额叶皮层（DLPFC）进行前瞻性采样，样本涵盖了老年东谈主中AD和脑老化的总共临床病理阶段。通过对437名参与者样本进行单核RNA测序，衔尾三个AD相关特征：新皮质中的Aβ职守、tau职守，以及领悟衰竭率，作家果决到了多种细胞类型偏激亚群，构建了一个全面的老化DLPFC细胞图谱。

通过因果中介分析和结构方程模子（SEM）识别与阿尔茨海默病（AD）进度相关的要害细胞亚群，作家发现Mic.12细胞亚群与Aβ积蓄的上游经由相关，且与年纪相关的微胶质细胞功能阻碍量度。Mic.13细胞亚群位于Aβ卑劣，主要通过tau依赖机制影响领悟衰竭，并与遗传风险因子APOE ε4相关。Ast.10细胞亚群则位于tau和领悟衰竭之间，既影响tau病理又通过其他机制促进领悟衰竭。Oli.7细胞亚群与Ast.10细胞亚群密切相关，进一步激动了AD的进展。通过这些细胞亚群的组合，作家构建了AD的完竣级联模子，揭示了潜在的因果旅途。

进一步商讨发现，Mic.12和Mic.13这两种微胶质细胞亚群在阿尔茨海默病（AD）中上演不同变装。两者齐抒发AD易感基因（如APOE），但Mic.12与Aβ积蓄相关，而Mic.13则与tau连络和领悟衰竭相关。Mic.12和Mic.13在细胞现象和功能上也有所不同哥也色中文娱乐，Mic.13阐扬为激活的微胶质细胞，与tau职守存在强相关。

通过将每位受试者视为在细胞变化轨迹上的一个时候点，作家重建了软弱经由中细胞变化的轨迹（BEYOND框架），并运用BEYOND框架接头了老年东谈主脑细胞环境的异质性（图1）。运用BEYOND框架构建细胞环境的高维空间后，作家识别出两种主要的软弱变化轨迹：一种与AD进度相关，称为 “prAD”，阐扬为皮层Aβ和tau职守的握续加多以及领悟衰竭的加快；另一种为“替代性脑老化（ABA）”，阐扬为Aβ水平相识、低tau职守和较慢的领悟衰竭速率。

图1 BEYOND模拟细胞动态发展的两条轨迹AD和ABA（Credit: Nature）

此外，prAD轨迹中的细胞群体（如Mic.12、Mic.13、Ast.10）在AD相关的Aβ和tau职守加多时飞腾，而ABA轨迹中的细胞群体（如C1、C1.1）则着落。通过空间转录组数据考证，这些轨迹在不同的脑区域阐扬出不同的细胞群体分散。可见，老年大脑中存在着两种主要细胞级联模式，分别与AD进展和替代性脑老化相关。

要而言之，本商讨通过单核RNA测序，构建了一个老化前额叶皮层的细胞图谱，揭示了阿尔茨海默病（AD）相关的特定胶质细胞和神经元亚群。因果模子发现两种不同的与脂质相关的微胶质细胞亚群分别参与了淀粉样卵白和tau卵白的病变经由，以及一种星形胶质细胞亚群与领悟衰竭量度。此外，作家还模拟出了两条不同的大脑老化轨迹，一条导致AD，另一条则通向其他类型的大脑老化。本商讨为领悟AD的发生和进展机制提供了新视角，并有助于征战针对不同细胞群体的个性化诊疗战略。

参考文件

1. Mathys， Hansruedi， et al. Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease. Nature (2024): 1-11.

2. Mostafavi， S. et al. A molecular network of the aging human brain provides insights into the pathology and cognitive decline of Alzheimer’s disease.Nat. Neurosci. 21， 811–819 (2018).

3. Yang， A. C. et al. A human brain vascular atlas reveals diverse mediators of Alzheimer’s risk.Nature603， 885–892 (2022).

4. Cain， Anael， et al. Multicellular communities are perturbed in the aging human brain and Alzheimer’s disease. Nature neuroscience 26.7 (2023): 1267-1280.

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07871-6

责编|探索君

排版|探索君

著作起头|“BioArt”

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